En cualquier caso la primera noticia cierta que tenemos de nuestro personaje es su estadía en Sevilla, como rector del Colegio de la Doctrina. Por aquel tiempo Sevilla se había convertido en un foco principal de protestantismo en España, pues algunos de los principales teólogos de la ciudad simpatizaban o se identificaban con el luteranismo, como Juan Gil (Dr. Egidio) y Constantino Ponce de la Fuente. También en dicha ciudad había un monasterio de frailes jerónimos que rezumaba por doquier la misma doctrina; entre otros allí están Casiodoro de Reina y Cipriano de Valera, primer traductor de la Biblia completa al castellano a partir del hebreo y del griego, el primero y revisor de la misma, el segundo. Según Valera, Sevilla era "la primera ziudad de nuestra España, que en nuestros tiempos conoziese los abusos, superstiziones i idolatrías de la Iglesia Romana."

Cuando la persecución se desata en Sevilla y el Dr. Egidio es encarcelado (1551), Juan Pérez escapa, junto con los frailes jerónimos antes mencionados, y se refugia en Ginebra. Esta persecución culminará con el primer Auto de Fe celebrado en dicha capital en la que veintiuna personas murieron quemadas, entre los que se hallan varios frailes jerónimos, incluido su prior, y algunas mujeres que se reunían para celebrar cultos en la casa de una de ellas.

Portada del Nuevo Testamento de Juan Pérez de Pineda

En el segundo Auto de Fe que se celebra en Sevilla (1560), Juan Pérez es quemado en efigie, junto con el Dr. Egidio (cuyo cadáver había sido desenterrado) y con Constantino Ponce. En ese mismo Auto de Fe son quemadas catorce personas, entre las cuales está Julianillo Hernández, el indómito contrabandista de literatura protestante en Sevilla. En Ginebra, Juan se convertirá durante tres años en el predicador de la congregación de habla española que vive en esa ciudad. Allí también compondrá su obra literaria, entre la que destaca la traducción de los Salmos y del Nuevo Testamento al castellano.  La traducción de los Salmos (1557) se la dedicó a la hermana de Carlos V, María de Hungría, regente de los Países Bajos. Menéndez y Pelayo dice de este trabajo: "No la hay mejor de los Salmos en prosa castellana".  En cuanto al Nuevo Testamento, Pérez de Pineda trabajará sobre las traducciones que hicieran Francisco de Enzinas y Juan de Valdés.  Además de estas traducciones Pérez de Pineda escribió una Epístola Consolatoria (1560), destinada a fortalecer los ánimos de los protestantes españoles que sufrían los rigores de la Inquisición, y una carta (1557) dirigida a Felipe II en la que exhortaba al monarca a poner remedio a los males de la nación.

Casi al final de su vida encontramos a Pérez de Pineda siendo el capellán de la duquesa Renata de Ferrara, quien había hecho de sus dominios territorio de acogida para los protestantes perseguidos. Al morir dejó todo sus bienes para sufragar la impresión de la Biblia al castellano, legado que usará Casiodoro de Reina para editar su traducción.

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